在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員報告，身體的免疫細胞天然地抵抗病毒、細菌和其他入侵者，但它們也可以經(jīng)重編程或“訓(xùn)練"后對這種威脅作出更積極和有效的反應(yīng)。他們鑒定出巨噬細胞（先天免疫系統(tǒng)中抵抗感染的免疫細胞）中的一個關(guān)鍵分子機制，它決定了這些細胞是否可以被訓(xùn)練以及訓(xùn)練的程度。他們的發(fā)現(xiàn)可能有助于為在未來開發(fā)增強免疫系統(tǒng)功能的針對性策略鋪平道路。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“NF-κB dynamics determine the stimulus specificity of epigenomic reprogramming in macrophages"。

論文共同第一作者、加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)-格芬醫(yī)學(xué)院傳染病助理臨床教授Quen Cheng說，“就像士兵或運動員一樣，先天免疫細胞可以通過過去的經(jīng)驗進行訓(xùn)練，使其更好地對抗感染。然而，他指出，他們以前曾觀察到，一些經(jīng)歷似乎比其他經(jīng)歷更有利于免疫訓(xùn)練。這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)促使我們更好地了解支配這一過程的規(guī)則。"

免疫訓(xùn)練是否發(fā)生取決于細胞的DNA是如何被包裹的。例如，在人類細胞中，超過6英尺的DNA必須裝入細胞核，而細胞核非常小，肉眼無法看到。為了實現(xiàn)這一壯舉，DNA被緊緊地包裹在染色體中。

論文通訊作者、加州大學(xué)洛杉磯分校托馬斯-M-阿舍爾微生物學(xué)教授、定量與計算生物科學(xué)研究所所長Alexander Hoffmann說，只有DNA的選定區(qū)域是暴露和可訪問的，而且只有這些可訪問的區(qū)域中的基因能夠做出反應(yīng)并對抗感染。

然而，通過向巨噬細胞引入外來刺激（例如，來自微生物或病原體的物質(zhì)，就像疫苗中的那樣），先前緊密包裹的DNA區(qū)域可以被解開。Hoffmann說，這種解開暴露了新的基因，這些基因?qū)⑹咕奘杉毎軌蜃鞒龈e極的反應(yīng)，實質(zhì)上是訓(xùn)練它對抗下一次感染。

這項新的研究顯示，巨噬細胞中一種名為NFκB的關(guān)鍵免疫信號分子的精確動力學(xué)決定了這種解開和基因暴露是否發(fā)生。此外，這些作者報道，NFκB本身的動態(tài)活性是由引入巨噬細胞的細胞外刺激的精確類型決定的。

Cheng說，“重要的是，我們的研究表明，先天免疫細胞可以被訓(xùn)練成只在某些刺激而不是其他刺激下變得更具攻擊性。這種特異性對人類健康至關(guān)重要，因為適當(dāng)?shù)挠?xùn)練對有效對抗感染很重要，但不適當(dāng)?shù)挠?xùn)練可能導(dǎo)致過多的炎癥和自身免疫反應(yīng)，這可能會造成重大損害。"


NFκB幫助免疫細胞識別傳入的威脅。當(dāng)免疫細胞上的受體檢測到威脅性的外部刺激時，它們會激活細胞內(nèi)的NFκB分子。NFκB的動力學(xué)---它在一段時間內(nèi)的行為---形成了一種類似于摩爾斯電碼（Morse code）的語言，它通過這種語言向DNA傳達外部威脅的身份，并告訴它哪些基因要準備戰(zhàn)斗。

NFκB用來告訴DNA解開的這種電碼的具體“單詞"取決于NFκB在遇到刺激后8小時或更長時間內(nèi)是振蕩的還是穩(wěn)定的。振蕩的NFκB在巨噬細胞的細胞核中積聚，然后移動到細胞質(zhì)中，然后循環(huán)地返回細胞核，很像一個擺動的鐘擺。非振蕩或穩(wěn)定的NFκB會進入細胞核并在那里停留數(shù)小時。

利用先進的顯微鏡，這些作者跟蹤了源自健康小鼠骨髓的巨噬細胞中NFκB的活性，追蹤該分子的動力學(xué)在應(yīng)對幾種不同的刺激時如何變化。他們發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)刺激誘發(fā)非振蕩的NFκB活性時，NFκB才能成功地訓(xùn)練巨噬細胞---解開DNA并暴露出新的抗感染基因。

Cheng說，“長期以來，我們憑直覺知道NFκB是否振蕩一定很重要，但就是無法弄清楚如何振蕩。這些結(jié)果對于理解免疫細胞的語言是一個真正的突破，知道這種語言將幫助我們‘破解’這一系統(tǒng)以便改善免疫功能。"

Hoffmann說，這些作者還能夠用一種數(shù)學(xué)模型模擬這個訓(xùn)練過程，他們收集到的預(yù)測性理解可能允許未來對免疫訓(xùn)練進行精確的針對性改造。對免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)進行數(shù)學(xué)建模是他的實驗室的一個關(guān)鍵目標，以便在精準醫(yī)療中進行預(yù)測性模擬。

Hoffmann和Cheng預(yù)計這項研究將激發(fā)廣泛的額外研究，包括調(diào)查由訓(xùn)練不當(dāng)?shù)拿庖呒毎鸬娜祟惣膊?，?yōu)化免疫訓(xùn)練以對抗感染的策略，以及補充現(xiàn)有疫苗接種的方法。

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來源：生物谷

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